Farmacoteràpia basada en incretina per reduir el risc de càncer de pròstata
US Pharm. 2024;49(6):HS11-HS16.
RESUM: Malgrat la mortalitat relativament baixa, la supervivència del càncer de pròstata (PCa) disminueix substancialment amb la metàstasi. Les modalitats de tractament convencionals com la teràpia de privació d'andrògens i la teràpia antineoplàsica no sempre aconsegueixen resultats òptims. Els factors de risc per desenvolupar PCa inclouen la resistència a la insulina i la síndrome metabòlica. La farmacoteràpia basada en incretina, un enfocament ben establert per a la gestió de la diabetis i l'obesitat, pot ser beneficiosa en la PCa i mitigar els reptes terapèutics actuals. El tractament amb agonistes del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó i inhibidors de la dipeptidil peptidasa-IV pot reduir el risc de PCa, inhibir la progressió de la malaltia o eludir la resistència terapèutica millorant la salut metabòlica general, augmentant la sensibilitat als agents antiandrògens i amplificant l'eficàcia dels fàrmacs antineoplàstics.
Durant l'última dècada, l'ús de farmacoteràpies basades en incretines com els agonistes del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP1RA) i els inhibidors de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IVi) per promoure la pèrdua de pes i millorar el control glucèmic s'ha disparat. 1,2 Actualment, tres GLP1RA estan aprovats per la FDA com a agents antiobesitat: liraglutida (Saxenda), semaglutida (Wegovy) i tirzepatida (Zepbound). Aquests i altres medicaments GLP1RA indiquen regions cerebrals que regulen l'alimentació, com l'hipotàlem i el cervell posterior, per reduir la ingesta d'aliments, la gana i la gana. 3 En el tracte gastrointestinal (GI), afavoreixen la plenitud i la sacietat retardant el buidatge gàstric i reduint la motilitat intestinal. 3 Com a mimètics de les incretines, també afavoreixen l'homeòstasi de la glucosa augmentant la secreció pancreàtica d'insulina estimulada per glucosa (GSIS) i disminuint la secreció de glucagó. 3 A diferència de GLP1RA, DPP-IVi són neutres en el pes (és a dir, no promouen la pèrdua de pes). 4 DPP-IVi impedeix la descomposició tant del GLP-1 com del polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa per part de l'enzim omnipresent DPP-IV. 4 Com a resultat, els nivells circulants de GLP-1 i de polipèptids inhibidors gàstrics augmenten per promoure la secreció d'insulina pancreàtica i reduir la hiperglucèmia postprandial i en dejuni. Els fàrmacs aprovats per la FDA d'aquesta classe inclouen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina i linagliptina.
GLP1RA i DPP-IVi també poden ser efectius per a condicions associades a l'obesitat i la resistència a la insulina (IR), inclòs el càncer de pròstata (PCa). 5 La PCa implica la proliferació de cèl·lules glandulars malignes (és a dir, adenocarcinoma) a la glàndula pròstata, un òrgan reproductor masculí principalment responsable de produir líquid seminal. 6 El PCa és el segon càncer més freqüent que es produeix en homes i la cinquena causa de mort a tot el món. 7 Segons el Programa de Vigilància, Epidemiologia i Resultats Finals de l'Institut Nacional del Càncer, el 2023 es van diagnosticar 288.300 nous casos de PCa, que representen el 15% de tots els nous diagnòstics de càncer. 8 El 2020, ~ 3,5 milions d'homes nord-americans vivien amb PCa. 8 La mortalitat és extremadament baixa, ja que la taxa estimada de supervivència a 5 anys és del 97,5%. Tanmateix, la supervivència disminueix significativament si la PCa fa metàstasi, amb una taxa de supervivència a 5 anys de només el 34,1% i el ~85% dels casos metastàtics que impliquen os. 8,9
Múltiples línies d'evidència mostren efectes antitumorals de GLP1RA i DPP-IVi en PCa mitjançant accions que milloren la salut metabòlica i impliquen la sensibilització als agents antiandrògens i l'amplificació de teràpies antineoplàstiques. 5,10 Algunes de les evidències més convincents que relacionen la farmacoteràpia basada en incretines amb la reducció del risc de PCa provenen d'observacions que el GLP1R s'expressa en teixits primaris de PCa humà in vitro, amb la màxima expressió observada en tumors malignes sensibles als andrògens (en comparació amb els andrògens independents). . 11 A més, el tractament amb GLP1RA redueix la proliferació cel·lular de PCa in vitro i el creixement de línies cel·lulars de PCa trasplantades in vivo. 12 Aquest article discutirà els mecanismes subjacents per a un benefici potencial de la farmacoteràpia basada en incretines en PCa.
Fisiopatologia de la PCa
Senyalització del receptor d'andrògens (AR) dependent dels andrògens: Els andrògens com la testosterona i el seu metabòlit actiu dihidrotestosterona (DHT) són hormones esteroides que regulen el desenvolupament, la diferenciació i la supervivència de les cèl·lules de la glàndula pròstata en unir-se a l'AR. 13 L'AR és un factor de transcripció nuclear depenent del lligand situat al citoplasma quan està inactiu. 14 La senyalització AR es classifica com a genòmica o no genòmica. 14 Amb la senyalització AR genòmica, l'AR unida a andrògens (és a dir, activa) es trasllada al nucli, on regula la transcripció dels gens diana. 14 En canvi, la senyalització AR no genòmica no requereix la translocació d'AR lligada a andrògens al nucli i la unió a l'ADN. 14 En canvi, la senyalització AR està regulada per efectors citosòlics i lligats a la membrana no esteroïdal, inclosa la via fosfoinosítid 3-cinasa (PI3K)/AKT/mamífer de la via de la rapamicina (mTOR), que s'activen per factors de creixement, quimiocines i citocines. 14,15 No obstant això, l'AR pot experimentar una modificació postraduccional (per exemple, fosforilació, acetilació, metilació, ubiquitinació) i, finalment, traslladar-se al nucli per regular la transcripció gènica. 14 L'AKT, una serina/treonina quinasa, pot servir com a unió entre la senyalització AR genòmica i no genòmica, cosa que suggereix que compensa en resposta a pressions selectives. 14 A la PCa, la senyalització hiperactiva de RA admet el creixement, la proliferació i la supervivència cel·lular, en part mitjançant la reprogramació del metabolisme mitocondrial, així com l'activació de cascades de senyalització intracel·lulars tumorigèniques. 14,16 La diafonia complexa i sinèrgica entre la via PI3K/AKT/mTOR i moltes altres vies de transducció del senyal promou encara més la progressió de la malaltia i contribueix a la resistència terapèutica. 17
Senyalització AR independent dels andrògens: El PCa es pot convertir en PCa independent dels andrògens o PCa resistent a la castració, en què hi ha una progressió de la malaltia malgrat els nivells de testosterona sèrica <20 ng/dL. 18 Fins al 20% dels casos de PCa progressen a PCa resistent a la castració en els 5 anys posteriors al diagnòstic. 19 A mesura que el tumor es torna més agressiu mitjançant respostes adaptatives, depèn menys de la senyalització AR i més de vies activades alternatives. 14 Amb la senyalització independent dels andrògens, la senyalització genòmica es desencadena mitjançant la fosforilació mediada per diversos factors citoplasmàtics, inclòs AKT, i la senyalització no genòmica es promou mitjançant l'activació de la via PI3K/AKT/mTOR. 14,15 Les adaptacions oncogèniques inclouen la hiperactivació d'aquesta via i, en un 20% dels casos, la pèrdua de la fosfatasa del gen supresor de tumors i l'homòleg de la tensina, que actua com a guardià de la via PI3/AKT/mTOR mitjançant la desfosforilació. 14,17 Les vies de senyalització desregulades addicionals que contribueixen al creixement, proliferació, diferenciació, transformació i supervivència cel·lulars, així com a l'apoptosi inhibida, inclouen el factor nuclear kappa B, els transductors de senyal/quinasa Janus i els activadors de la transcripció, la proteïna quinasa activada per mitògens (MAPK), la transcripció. factor de creixement-beta/mares contra decapentaplejic, i Wnt. 20 A més, la PCa metastàtica s'associa amb la conversió de vies de senyalització metabòliques governades pels sensors d'energia cel·lular mestres mTOR i proteïna quinasa activada per AMP (AMPK). 21 Mentre que les cèl·lules canceroses circulants mostren una disminució de mTOR i un augment de l'activitat AMPK, aquests perfils s'inverteixen després de l'aparició metastàtica per facilitar el creixement del tumor depenent de mTOR. 21
Microambient tumoral: El microambient del tumor de PCa inclou cèl·lules endotelials, epitelials, immunitàries, estromals, de cresta neural i cancerígenes que alliberen quimiocines tumorígenes, citocines, matrius extracel·lulars i enzims que degraden la matriu. 22 A més d'interaccionar entre elles, aquestes cèl·lules interaccionen amb múltiples factors solubles i proteïnes per crear una xarxa immunosupressora que alimenta encara més la progressió i la invasió del tumor. 22 Els distintius inclouen la hipòxia i l'estimulació associada dels factors angiogènics, el factor de creixement endotelial vascular i l'angiopoietina 1; augment de la glucòlisi, metabolisme del lactat, acidificació i estrès oxidatiu; i immunosupressió que ajuda a les cèl·lules PCa a evadir la destrucció immune cel·lular. 22
Síndrome metabòlica: Els factors de risc no modificables de PCa inclouen antecedents familiars, ètnia i edat. Un dels principals factors de risc modificables que està creixent en prevalença és la síndrome metabòlica (MetS). MetS és una constel·lació de comorbiditats caracteritzades per IR, augment del greix visceral, augment de l'alliberament d'àcids grassos lliures (que perjudiquen l'eliminació de la insulina hepàtica) i alteracions en el metabolisme perifèric. Cinc criteris defineixen MetS ( TAULA 1 ), amb la presència de tres components necessaris per a un diagnòstic. Les anomalies inclouen adipositat abdominal, hipertensió, IR, hiperinsulinèmia, intolerància a la glucosa i dislipèmia. MetS augmenta el risc de desenvolupar una multitud de problemes de salut, inclosa la malaltia cardiovascular ateroscleròtica (CV) i la diabetis tipus 2 (T2D). MetS, inclosa la presència d'adipositat visceral, contribueix a augmentar els nivells sèrics d'adipocines proinflamatòries, com la interleucina-6, el factor de necrosi tumoral-alfa, la proteïna C-reactiva, la resistina, la leptina i la proteïna-1 quimioatraient dels macròfags. 23,24 Els nivells reduïts d'adiponectina, interleucina-10 i proteïnes d'unió del factor de creixement semblant a la insulina (IGF)-1/IGF i l'augment de l'estrès oxidatiu contribueixen encara més a la inflamació sistèmica i la IR. 25,26 L'evidència creixent indica que MetS, inclosa la IR, s'associa amb un augment del risc de PCa. 27 El pèptid C elevat, l'obesitat abdominal (o central) (és a dir, augment de la circumferència de la cintura), el perfil anormal d'adipocines i l'augment de la inflamació (o metainflamació) s'associen amb puntuacions de Gleason més altes, que signifiquen un pitjor pronòstic. 28,29 L'anàlisi multivariant indica que els homes amb MetS tenen un risc relatiu doble de desenvolupar PCa, que augmenta encara més pel sobrepès o l'obesitat. 30 Paradoxalment, la T2D està inversament relacionada amb la PCa, amb pacients diabètics que presenten un risc reduït de PCa. 31
Limitacions de la teràpia convencional de privació d'andrògens
La teràpia de privació d'andrògens (ADT), una forma de castració mèdica, és l'enfocament característic per frenar i controlar el creixement del tumor. 32 La privació d'andrògens es pot aconseguir inhibint la biosíntesi d'andrògens o bloquejant l'activació de la RA. L'ADT és l'opció terapèutica principal per a PCa d'alt risc i sensible als andrògens, i s'acobla habitualment a la radioteràpia. 33 Els agents ADT aprovats per la FDA que suprimeixen la producció d'hormones inclouen agonistes de l'hormona alliberadora de gonadotropines (per exemple, goserelina, buserelina, triptorelina, leuprolide) i antagonistes (per exemple, degarelix). 34 Ambdues classes de fàrmacs redueixen els nivells de testosterona fins a castrar (<50 ng/dL) mitjançant la inhibició de l'hormona luteïnitzant i l'hormona fol·liculoestimulant. 35 Els antagonistes AR (per exemple, enzalutamida, bicalutamida, abiraterone) bloquegen completament la senyalització andrògen-AR, tot i que només són marginalment beneficiosos quan s'utilitzen com a tractaments autònoms. 32
Malgrat la seva eficàcia, l'ADT té un perfil d'efectes secundaris ampli i potencialment greu, que inclou trastorns CV (és a dir, malaltia coronària, infart de miocardi, mort cardíaca sobtada, ictus), fractures òssies, disfunció metabòlica (és a dir, IR, T2D) i alteració de la funció cognitiva. 35 Per tant, el tractament estàndard de la PCa és la prostatectomia radical; tanmateix, aquesta intervenció va acompanyada de morbilitats quirúrgiques, com ara la disfunció erèctil i la incontinència. A més, els antagonistes ADT i AR es tornen ineficaços en PCa resistent a la castració. Aquests reptes posen de manifest la necessitat de teràpies alternatives i/o adjuvants.
Beneficis de la farmacoteràpia basada en incretina en PCa
Els efectes pleiotròpics de GLP1RA i DPP-IVi tenen un impacte favorable en una sèrie de processos fisiològics, molts dels quals es produeixen independentment de l'acció de la insulina. 36,37 Els mimètics de la incretina redueixen el pes corporal, milloren el metabolisme de la glucosa postprandial, augmenten la perfusió muscular, augmenten la captació de glucosa a tot el cos, suprimeixen la producció de glucosa hepàtica, estimulen la senyalització antiinflamatòria, redueixen l'estrès del reticle endoplasmàtic i indueixen l'autofàgia. 36 A més, aquests agents milloren la funció cardíaca i respiratòria, redueixen la pressió arterial, milloren la dislipèmia i prevenen la neurodegeneració. 36-38 Els efectes beneficiosos independents de la incretina de DPP-IVi inclouen accions antihipertensives, antiinflamatòries, antiapoptòtiques i immunomoduladores al cor, els ronyons i la vasculatura. 37 Pel que fa al risc de PCa, s'ha observat una relació inversa entre l'ús de GLP1RA i DPP-IVi (en comparació amb altres medicaments antidiabètics). 5,39
El GLP-1 provoca els seus efectes de manera aguda augmentant els nivells d'AMP cíclic intracel·lular i, posteriorment, activant diverses proteïnes quinases, com la proteïna cinasa A (PKA) i l'AMPK aigües avall. 36 S'han identificat vies aigües avall addicionals estimulades per l'exposició crònica al GLP-1 en diversos teixits, inclosos pàncrees, músculs (esquelètics, cardíacs i llisos), fetge, vasculatura, ronyó, adipós i cervell. 36 Al cervell, la senyalització mTOR i AMPK medien l'efecte anorèctic de GLP1RA. 36,40 L'efecte supressor de la ingesta d'aliments de l'anàleg GLP-1 exendina-4 (Ex4; exenatide [Byetta]) requereix l'activació de mTOR a l'hipotàlem ventromedial. 40 La inhibició farmacològica de la glucòlisi (és a dir, l'activació de l'AMPK) en aquesta regió cerebral atenua l'anorèxia induïda per Ex4, cosa que indica que es requereix el metabolisme de la glucosa i la inhibició de l'AMPK per a aquest efecte. 40 De manera confusa, les activitats que promouen la sacietat de mTOR central i AMPK reflecteixen les observades en PCa metastàtic. 21
El GLP-1 també actua com a factor de creixement afavorint la proliferació, la supervivència i la neogènesi de cèl·lules beta pancreàtiques mitjançant accions al receptor del factor de creixement epidèrmic i l'activació aigües avall de la senyalització PKA i PI3K/AKT. 41 Mitjançant la promoció de la secreció d'insulina pancreàtica, el GLP-1 estimula indirectament l'eliminació de la glucosa hepàtica i suprimeix la producció de glucosa hepàtica mitjançant l'activació de PI3K/AKT i AMPK a través de l'eix intestí-pàncrees-fetge, així com a través d'accions al cervell. 42,43 Amb la liraglutida, la sensibilitat a la insulina millora es produeix independentment de la pèrdua de pes. 44 Aquests efectes fisiològics versus fisiopatològics mitjançant vies de senyalització comunes reflecteixen l'especificitat, l'heterogeneïtat i la complexitat dels teixits de la biologia GLP-1.
Salut metabòlica millorada: Les modificacions de l'estil de vida que incorporen exercici regular i una dieta saludable poden tractar o prevenir suficientment el MetS i potser reduir el risc de PCa; tanmateix, les intervencions farmacològiques proporcionen un benefici addicional. GLP1RA apunta a múltiples components de MetS, especialment diabetis i obesitat ( TAULA 1 ). Com a mimètics d'incretina, augmenten el GSIS per les cèl·lules beta pancreàtiques, millorant la tolerància a la glucosa i reduint la glucosa plasmàtica. La supressió de la ingesta d'aliments i la pèrdua de pes mediada per GLP1RA milloren l'adiposopatia associada a l'obesitat, la inflamació, l'estrès oxidatiu, la dislipèmia i la glucolipotoxicitat. La millora de la funció endotelial aporta beneficis CV que redueixen el risc de malaltia CV ateroscleròtica, malaltia de l'artèria coronària, insuficiència cardíaca i ictus. 45
Eficàcia millorada de l'ADT: L'ADT no cura la PCa; més aviat, frena la progressió de la malaltia i permet més temps per a tractaments curatius, com ara la radioteràpia. 46 Irònicament, un desavantatge de l'ADT és un major risc de diabetis. 47 El pronòstic de PCa també empitjora i el risc de mortalitat augmenta. 47 DHT millora GSIS i amplifica les accions insulinotròpiques del GLP-1 a causa de l'augment de la IR i la hiperglucèmia. 48 El tractament adjuvant amb GLP1RA pot mitigar les alteracions del control glucèmic induïdes per ADT. GLP1RA també exerceix efectes sinèrgics amb els agents antiandrogens utilitzats actualment, com l'enzalutamida. Tot i que aquest agent generalment millora els resultats dels pacients, pot perdre eficàcia amb el temps a causa del desenvolupament de la resistència. L'ús d'Ex4 en combinació amb enzalutamida suprimeix dràsticament el creixement de cèl·lules PCa, de manera que Ex4 millora la sensibilitat a la medicació antiandrogen inhibint l'activació d'AKT i mTOR, així com reduint la translocació nuclear AR. 49
Efectes antineoplàstics: El GLP1R, que s'expressa als illots pancreàtics, cervell, estómac, cor i ronyó, també és freqüent en el teixit de PCa humà. L'ARN missatger GLP1R s'expressa abundantment a les línies cel·lulars de PCa sensibles als andrògens, però és inferior a les línies cel·lulars de PCa independents dels andrògens. 12 L'ús d'Ex4 per tractar cèl·lules PCa que sobreexpressen el GLP1R inhibeix la proliferació cel·lular, que s'impedeix per l'antagonista de GLP1R exendina (9-39) amida i la inhibició de PKA. 50,51 Aquestes observacions suggereixen que l'efecte antiproliferatiu d'Ex4 es deu a l'activació de GLP1RA i a la inhibició de la cinasa extracel·lular relacionada amb el senyal (ERK)/MAPK. Aquest fenomen és més gran a les línies cel·lulars de PCa sensibles als andrògens, probablement atribuïble a l'augment de l'expressió de GLP1R. 12 L'activació de GLP1R també inhibeix la proliferació cel·lular de PCa aturant la progressió del cicle cel·lular. 50,51 A més, Ex4 sensibilitza PCa a la radioteràpia. 10 Igual que amb l'enzalutamida, la resistència pot disminuir l'eficàcia de l'agent antineoplàstic docetaxel, un inhibidor de l'assemblatge de microtúbuls i un agent de quimioteràpia de primera línia per a PCa metastàtic. Tanmateix, l'eficàcia del docetaxel augmenta quan s'utilitza en combinació amb liraglutida. 52 El tractament combinat redueix sinèrgicament els nivells d'ERK1/2 i AKT fosforilats per aturar el cicle cel·lular, inhibir la proliferació cel·lular, induir l'apoptosi i disminuir la viabilitat de les cèl·lules PCa. 52 Les troballes recents també suggereixen que GLP1RA és eficaç en la PCa metastàtica en fase avançada, ja que inhibeixen les vies PI3K/AKT/mTOR i ERK/MAPK. 53 En estudis preclínics amb ratolí, s'ha trobat que Ex4 i el medicament antidiabètic de primera línia metformina disminueixen la proliferació de cèl·lules PCa. 54
Falta consens sobre si DPP-IVi és útil o perjudicial en PCa. Algunes evidències indiquen un risc reduït i un augment de la supervivència en pacients amb PCa que utilitzen DPP-IVi, especialment en comparació amb altres tipus de càncer (per exemple, mama, pàncrees). 55 CD26, una glicoproteïna amb activitat intrínseca de DPP-IV, està implicada en la progressió del càncer i la malignitat del tumor principalment mitjançant funcions efectores de cèl·lules T millorades. 56,57 Els nivells elevats de CD26 estan fortament correlacionats amb un mal pronòstic de PCa, i la inhibició de DPP-IV millora la supervivència general sense augmentar el risc de metàstasi. 55,57,58 Tanmateix, altres línies d'evidència indiquen que DPP-IVi pot potenciar el creixement del tumor de PCa. 59 La inhibició de CD26/DPP-IV millora la invasió i la metàstasi de PCa. 60,61 Amb ADT, DPP-IVi augmenta la resistència a la castració. 59 En estudis preclínics, els ratolins tractats amb sitagliptina van mostrar un augment de la mida del tumor en comparació amb els controls. 59 La resistència a l'ADT es deu probablement a la regulació del factor de creixement semblant a la insulina 1, que augmenta funcionalment la resistència a l'ADT. 62 A més, no es va observar un benefici de supervivència de DPP-IVi en pacients diabètics amb PCa avançada. 63 Calen més estudis per determinar completament l'eficàcia de DPP-IVi en PCa.
Reptes amb la farmacoteràpia basada en incretina en PCa
Aprovats per la FDA des del 2005, els agents basats en incretines s'utilitzen habitualment com a monoteràpia o en règims de tractament combinats. Les teràpies dependents de la incretina exerceixen efectes antihiperglucèmics excepcionals en part potenciant el GSIS i millorant la sensibilitat a la insulina. Els resultats terapèutics es milloren encara més gràcies a altres beneficis metabòlics i CV, inclosa la robusta activitat de promoció de la pèrdua de pes de GLP1RA. 53 Malgrat els perfils de seguretat relativament favorables, els efectes secundaris múltiples i potencialment greus, així com les contraindicacions, s'associen amb l'ús a curt i llarg termini de fàrmacs basats en incretina. El risc d'hipoglucèmia es redueix quan es combinen fàrmacs basats en incretina amb sensibilitzants a la insulina, com la metformina o les tiazolidindiones. 4,64,65 Tanmateix, el risc augmenta quan s'administren agents basats en incretina amb insulina i sulfonilurees, que estimulen la secreció d'insulina pancreàtica independentment del nivell de glucosa sèrica. 66,67 En aquest cas, es recomana reduir la dosi de sulfonilurea. 67
GLP1RA: Els efectes secundaris a curt termini de GLP1RA van de lleus a greus i són principalment GI, incloent nàusees, vòmits, pèrdua de gana, indigestió, ardor d'estómac, dolor abdominal, restrenyiment i diarrea. 68,69 Els efectes secundaris addicionals són dolor al lloc de la injecció (per exemple, erupció cutània, picor, eritema), deshidratació, mal de cap, marejos i nasofaringitis. 68 Aquests efectes adversos depenen de la dosi i solen disminuir amb el temps, de manera que normalment no es requereix la interrupció del fàrmac. 70 Els efectes secundaris a llarg termini inclouen un augment del risc de pancreatitis, càncer de pàncrees, carcinoma de tiroides, tumors neuroendocrins i lesió renal aguda. 68 Els signes de pancreatitis aguda inclouen dolor abdominal intens i persistent que també pot ser lumbar; s'ha de buscar atenció mèdica. 70 En conseqüència, GLP1RA està contraindicat en pacients amb pancreatitis. 68 L'ajust de la dosi en pacients amb insuficiència renal només es recomana quan l'eliminació de creatinina està greument deteriorada. 71
DPP-IVi: Els efectes secundaris GI comuns de DPP-IVi inclouen nàusees, dolor abdominal i diarrea. DPP-IVi també està relacionat amb la malaltia inflamatòria intestinal. 72 Els efectes secundaris addicionals són infecció del tracte respiratori superior, nasofaringitis, mal de cap, artràlgia i infecció del tracte urinari. 73,74 Els esdeveniments adversos greus inclouen anafilaxi, angioedema i síndrome de Stevens-Johnson. 73 DPP-IVi està contraindicat en pacients amb reaccions d'hipersensibilitat a les formulacions de fàrmacs, cetoacidosi diabètica, diabetis tipus 1 i pancreatitis. 73 El risc d'insuficiència cardíaca encara no s'ha aclarit. 75,76 En pacients amb insuficiència renal, cal ajustar la dosi per minimitzar el potencial d'hipoglucèmia. 73
El paper del farmacèutic
Com a proveïdors d'atenció mèdica de primera línia, els farmacèutics estan ben preparats per educar els pacients sobre la prevenció de PCa, inclosos els beneficis de l'exercici regular i vigorós i el consum d'una dieta alta en fruites, verdures i begudes d'origen vegetal, que contenen antioxidants que redueixen el risc. 77 Alternativament, les dietes riques en greixos animals i saturats, així com excessivament riques en calci lactis (2.000 mg/dia) estan implicades en l'etiologia de la malaltia. 78,79
Els farmacèutics també poden assessorar els pacients sobre com gestionar els efectes secundaris induïts per l'agent incretina, inclòs quan es recomana atenció mèdica. Per mitigar els símptomes GI adversos, els farmacèutics poden recomanar una escalada gradual de la dosi, modificacions en la dieta (per exemple, reduir la mida dels àpats, aturar-se quan estigui ple), augment de la ingesta de fibra i aigua, l'ús d'un suavitzant de femta i exercici lleuger. 70 Inhibidors de la bomba de protons utilitzats amb precaució, histamina H 2 els bloquejadors de receptors i els antiemètics són opcions addicionals, així com canviar a un agent alternatiu. 70 El GLP1RA és lleugerament menys tolerat que el DPP-IVi, en gran part a causa de l'augment de nàusees i la via d'administració subcutània (excloent la semaglutida oral [Rybelsus]), però proporcionen un control glucèmic superior i una pèrdua de pes en pacients amb T2D. 80 Malgrat l'evidència no concloent sobre les seves accions antineoplàstiques, DPP-IVi pot ser preferible quan el pes no és una preocupació, l'administració oral és desitjable o un GLP1RA és intolerable. 80 El DDP-IVi és menys costós que el GLP1RA, però tots dos medicaments són més costosos que els medicaments no basats en incretina. El lloc precís dels agents basats en incretina en la farmacoteràpia de PCa encara està per dilucidar.
REFERÈNCIES
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Trends in glucagon-like peptide 1 receptor agonist use, 2014 to 2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A, et al. Tendències contemporànies en la prescripció d'inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 en el context de les advertències de l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA sobre el risc d'insuficiència cardíaca. Am J Cardiol. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. La fisiologia del GLP-1 informa la farmacoteràpia de l'obesitat. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Gilbert MP, Pratley RE. Anàlegs de GLP-1 i inhibidors de DPP-4 en la teràpia de la diabetis tipus 2: revisió dels assaigs clínics directes. Front Endocrinol (Lausana). 2020;11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et al. Propietats preventives potencials dels agonistes del receptor GLP-1 contra el càncer de pròstata: un estudi de cohort a nivell nacional. Diabetologia . 2023;66(11):2007-2016.
6. Tamís V. Càncer de pròstata. En: Salem Press Enciclopèdia de Salut. Iniciadors de recerca [base de dades]; 2022.
7. Rawla P. Epidemiologia del càncer de pròstata. Món J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. Programa de vigilància, epidemiologia i resultats finals de l'Institut Nacional del Càncer. Dades estadístiques del càncer: càncer de pròstata. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK, et al. Càncer de pròstata i os: presentació clínica i mecanismes moleculars. Endocr Relat Càncer. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Exendin-4 millora la resposta a la radiació del càncer de pròstata. Pròstata. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG, et al. El receptor GLP-1 s'expressa in vivo pel càncer de pròstata metastàtic humà. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. L'exendina-4, un agonista del receptor GLP-1, atenua el creixement del càncer de pròstata. Diabetis. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Estructura, funció i biologia del receptor d'andrògens: del banc al cap de llit. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. Rol de la via PI3K-AKT-mTOR com a mecanisme de senyalització i resistència a favor de la supervivència per a la teràpia del càncer de pròstata. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et al. El mTOR nuclear actua com a integrador transcripcional de la via de senyalització dels andrògens en el càncer de pròstata. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. Orientació al metabolisme mitocondrial en càncer de pròstata amb triterpenoides. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. La via PI3K-AKT-mTOR i el càncer de pròstata: a la cruïlla de la senyalització AR, MAPK i WNT. Int J Mol Sci . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Progressió del càncer de pròstata després de la teràpia de privació d'andrògens: mecanismes de resistència a la castració i nous enfocaments terapèutics. Oncogen. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Agents nous i emergents per al tractament del càncer de pròstata resistent a la castració. Urol Oncol . 2011;29(Suppl 6):s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et al. Dissecció de les principals vies de senyalització al llarg del desenvolupament del càncer de pròstata. Càncer de pròstata . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M, et al. L'orientació simultània d'AMPK i mTOR és una nova estratègia terapèutica contra el càncer de pròstata. Càncer Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y, et al. Avenços en el paisatge i objectius terapèutics relacionats del microambient del tumor de pròstata. Acta Biochim Biophys Sin (Xangai). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS, et al. Síndrome metabòlica i biomarcadors inflamatoris: un estudi transversal basat en la comunitat al Framingham Heart Study. Diabetol Metab Syndr. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. La secreció d'adipocines de greix visceral s'associa amb la inflamació sistèmica en humans obesos. Diabetis. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, et al. Associació de concentracions plasmàtiques d'interleucina-6, proteïna C reactiva, interleucina-10 i adiponectina amb mesures d'obesitat, sensibilitat a la insulina i metabolisme de la glucosa. Exp Clin Endocrinol Diabetis. 2005;113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Associació de síndrome metabòlica amb factors de creixement semblants a la insulina entre adults als EUA. Control de les causes del càncer. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG, et al. L'impacte de la síndrome metabòlica i la diabetis mellitus tipus 2 en el càncer de pròstata. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM, et al. Els pèptids C elevats, l'obesitat abdominal i el perfil anormal d'adipocines s'associen amb puntuacions de Gleason més altes en càncer de pròstata. Pròstata . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X, et al. Obesitat abdominal i risc de càncer de pròstata: evidència epidemiològica de l'estudi EPICAP. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. La síndrome metabòlica i el risc de càncer de pròstata en homes finlandesos: un estudi basat en la població. Biomarcadors d'epidemiol del càncer Prev. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et al. L'associació de la diabetis amb el risc de càncer de pròstata es defineix per característiques clíniques i moleculars. Br J Càncer. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, et al. Antagonistes dels receptors d'andrògens per a la teràpia del càncer de pròstata. Endocr Relat Càncer. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB, et al. Com tractar el càncer de pròstata amb la privació d'andrògens i minimitzar el risc cardiovascular: una corda fluixa terapèutica. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Acció dels andrògens en la funció i la malaltia de la pròstata. Am J Clin Exp Urol . 2018;6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Teràpia de privació d'andrògens i efectes secundaris: els antagonistes de GnRH són més segurs? Asiàtic J Androl . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. Efectes pleiotròpics de GLP-1 i anàlegs sobre la senyalització cel·lular, el metabolisme i la funció. Endocrinol frontal (Lausana) . 2018;9:672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. Efectes pleiotròpics dels inhibidors de la dipeptidilpeptidasa-4 sobre el sistema cardiovascular. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. Eficàcia i seguretat dels agonistes del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó sobre el pes corporal i els paràmetres cardiometabòlics en individus amb obesitat i sense diabetis: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Endocr Pract. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Fàrmacs basats en incretina i la incidència del càncer de pròstata entre pacients amb diabetis tipus 2. Epidemiologia. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE, et al. El receptor del pèptid-1 semblant al glucagó a l'hipotàlem ventromedial redueix la ingesta d'aliments a curt termini en ratolins mascles mitjançant la regulació de l'activitat del sensor de nutrients. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. Activació de la via de senyalització del receptor GLP-1: una estratègia rellevant per reparar una massa de cèl·lules beta deficients. Exp Diabetis Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S, et al. La senyalització duodenal GLP-1 regula la producció de glucosa hepàtica mitjançant un neurocircuit dependent de PKC-d. Mort cel·lular Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE, et al. L'activació aguda dels receptors centrals de GLP-1 millora l'acció de la insulina hepàtica i la secreció d'insulina en ratolins resistents a la insulina alimentats amb alt greix. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D, et al. Efecte independent de la pèrdua de pes de la liraglutida sobre la sensibilitat a la insulina en individus amb obesitat i prediabetis. Diabetis. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY, et al. Agonistes del receptor GLP-1 per al tractament de l'obesitat: paper com a enfocament prometedor. Front Endocrinol (Lausana). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. Revisió de les estratègies actuals d'intensificació del tractament per als pacients amb càncer de pròstata. Càncers (Basilea). 2023;15(23):5615.
47. Lee J, Giovannucci E, Jeon JY. Diabetis i mortalitat en pacients amb càncer de pròstata: una metaanàlisi. Springerplus. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et al. Arquitectura de les vies del receptor d'andrògens que amplifiquen l'acció insulinotròpica del pèptid-1 semblant al glucagó a les cèl·lules b pancreàtiques masculines. Representant cel·lular 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y, et al. L'exendina-4 millora la sensibilitat del càncer de pròstata a l'enzalutamida dirigint-se a l'activació d'Akt. Pròstata. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T, et al. L'activació del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó sobreexpressat atenua el creixement del càncer de pròstata inhibint la progressió del cicle cel·lular. J Diabetes Investig. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A, et al. La influència dels fàrmacs antidiabètics en el càncer de pròstata. Càncers (Basilea). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. Efectes sinèrgics antitumorals de la liraglutida, un agonista del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó, juntament amb el docetaxel a la línia cel·lular de càncer de pròstata LNCaP. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z, et al. Agonistes del receptor GLP-1: més enllà dels seus efectes pancreàtics. Front Endocrinol (Lausana). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T, et al. El tractament combinat amb exendina-4 i metformina atenua el creixement del càncer de pròstata. PLoS One. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R, et al. Impacte dels inhibidors de DPP4 en la supervivència de pacients amb càncer de pròstata, pàncrees i mama. Front Oncol. 2020;10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Dipeptidil peptidasa en fisiopatologia autoimmune. Adv Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ, et al. Expressió de CD26 i CXCR4 en el carcinoma de pròstata i la seva relació amb els paràmetres clínics. J Res Med Sci. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. Associació d'inhibidors de la dipeptidil peptidasa 4 amb risc de metàstasi en pacients amb diabetis tipus 2 i càncer de mama, pròstata o sistema digestiu. J Complicacions de la diabetis. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS, et al. La baixada de la dipeptidil peptidasa 4 accelera la progressió cap al càncer de pròstata resistent a la castració. Càncer Res. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. La dipeptidil peptidasa inhibeix el fenotip maligne de les cèl·lules canceroses de pròstata bloquejant la via bàsica de senyalització del factor de creixement dels fibroblasts. Càncer Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y, et al. CD26/dipeptidil peptidasa IV regula la metàstasi del càncer de pròstata degradant SDF-1/CXCL12. Clin Exp Metàstasi. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Paper emergent de l'IGF-1 en el càncer de pròstata: un biomarcador prometedor i objectiu terapèutic. Càncers (Basilea) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et al. Una anàlisi retrospectiva multicèntrica que examina l'efecte dels inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 sobre la supervivència lliure de progressió en pacients amb càncer de pròstata. Cureus. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. Noves combinacions de tractament de la diabetis tipus 2 inhibició de la DPP-4 + metformina. Gestió de Riscos Sanitaris Vasc. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Eficàcia i seguretat de l'inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 sitagliptina afegit a la teràpia en curs amb pioglitazona en pacients amb diabetis tipus 2: un estudi de grups paral·lels, multicèntric, aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo i de 24 setmanes. Clin Ther. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. Els compostos de sulfonilurea desacoblen la dependència de la glucosa de l'efecte insulinotròpic del pèptid 1 semblant al glucagó. Diabetis. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Addició d'inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 a les sulfonilurees i risc d'hipoglucèmia: revisió sistemàtica i metaanàlisi. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Efectes adversos dels agonistes del receptor GLP-1. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K, et al. Els agonistes del receptor del pèptid-1 similars al glucagó d'acció més curta s'associen amb un major desenvolupament de la malaltia de reflux gastroesofàgic i les seves complicacions en pacients amb diabetis mellitus tipus 2: un estudi de cohort retrospectiu a nivell de població. Intestí. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. Gestió dels efectes secundaris gastrointestinals dels agonistes del receptor GLP-1 en l'obesitat: recomanacions per a la pràctica clínica. Postgrau Med. 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY, et al. Agonistes del receptor GLP-1 en la malaltia renal diabètica: evidència actual i direccions futures. Kidney Res Clin Pract. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. Inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 i incidència de malaltia inflamatòria intestinal entre pacients amb diabetis tipus 2: estudi de cohort basat en la població. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. Inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en el tractament de la diabetis. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 i risc d'artralgia: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Diabetis Metab. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. Agreujament de la insuficiència cardíaca durant l'ús d'inhibidors de DPP-4: mecanismes fisiopatològics, riscos clínics i influència potencial dels medicaments antidiabètics concomitants. Insuficiència cardíaca JACC. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K, et al. Inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 i risc d'insuficiència cardíaca en diabetis tipus 2: revisió sistemàtica i metaanàlisi d'estudis aleatoris i observacionals. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH, et al. Antioxidants dietètics i càncer de pròstata: una revisió. Càncer de Nutr. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. El paper del greix dietètic al llarg de la trajectòria del càncer de pròstata. Nutrients. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al. Calci, lactis i risc de càncer de pròstata incident i mortal: l'estudi de salut i dieta NIH-AARP. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. Brunton S. Agonistes del receptor GLP-1 versus inhibidors de DPP-4 per a la diabetis tipus 2: és un enfocament més reeixit o preferible que l'altre? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM, et al. Agonistes del receptor GLP-1 i reducció del risc cardiometabòlic: possibles mecanismes subjacents. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 Pt B):2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM, et al. La semaglutida (agonista del receptor GLP-1) estimula l'enfosquiment dels adipòcits de greix subcutani i mitiga la inflamació i l'estrès del reticle endoplasmàtic en els adipòcits de greix visceral de ratolins obesos. Funció de bioquímica cel·lular. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Impact of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on adiponectin concentrations: a meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on circulating levels of leptin and resistin: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract. 2021;177:108899.
85. Drucker DJ. La biologia cardiovascular del pèptid semblant al glucagó-1. Metab cel·lular. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD, et al. Informació sobre les teràpies basades en incretines per al tractament de la dislipèmia diabètica. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. Farmacologia, fisiologia i mecanismes d'acció dels inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. Agonistes del receptor del pèptid 1 similar al glucagó: beneficis cardiovasculars i mecanismes d'acció. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. El pèptid semblant al glucagó-1 prevé la glucolipotoxicitat de les cèl·lules beta. Diabetologia . 2004;47(5):806-815.
El contingut d'aquest article només té finalitats informatives. El contingut no pretén substituir l'assessorament professional. La confiança en qualsevol informació proporcionada en aquest article és sota el vostre propi risc.
