Abordar la prolongació del QTc amb antipsicòtics

US Pharm . 2024;49(5):HS8-HS12.

RESUM: La prolongació del QT és un esdeveniment advers associat a l'ús de molts antipsicòtics. Si no es controla i es tracta adequadament, la prolongació del QT pot provocar torsades de pointes (TdP), que condueix a la mort cardíaca sobtada. Els pacients que prenen antipsicòtics poden tenir un major risc de desenvolupar un interval QT prolongat quan presenten múltiples factors de risc, com ara arítmies preexistents o anomalies electròlits, o si estan prenent múltiples agents que prolonguen l'interval QT. Dels antipsicòtics, els antipsicòtics típics de baixa potència s'associen sovint amb un augment del risc de desenvolupar un interval QT prolongat i TdP. Els farmacèutics poden recomanar una gestió adequada i ajudar a controlar els pacients amb risc de TdP.

S'utilitza un ECG per rastrejar l'activitat elèctrica dins del cor. L'impuls elèctric fa que les quatre cambres del cor es contraguin i es relaxin. Cada part de l'ECG representa diferents parts de l'impuls elèctric. L'ona P representa la despolarització de l'aurícula esquerra i dreta o la contracció auricular. El complex QRS (inclou les ones Q, R i S) indica la despolarització ventricular o l'inici de la contracció ventricular. L'ona T indica la repolarització ventricular o l'inici de la relaxació ventricular. ¹ L'interval QT representa la suma dels potencials d'acció dels miòcits ventriculars: cèl·lules contràctils dels ventricles. Durant el potencial d'acció, els ions flueixen a través de canals especialitzats dins i fora de la cèl·lula. ²

Quan l'interval QT s'allarga, hi ha un mal funcionament o una mutació en els gens que codifiquen els canals. Això pot provocar un augment del corrent d'entrada o una reducció del corrent exterior, augmentant la durada del potencial d'acció i, posteriorment, allargant l'interval QT. Alguns medicaments, com els antipsicòtics, poden provocar un interval QT prolongat provocant un bloqueig del canal del rectificador de potassi (IKr) cap a l'interior. Aquest canal és responsable d'un corrent crític en la fase III de repolarització del potencial d'acció, que condueix un corrent de potassi rectificador retardat ràpid. ² Un interval QT prolongat pot provocar una arítmia cardíaca rara però greu, torsades de pointes (TdP), que pot provocar una mort cardíaca sobtada. La TdP és una taquicàrdia ventricular polimòrfica que és el resultat d'una repolarització ventricular prolongada. Aquesta repolarització condueix a una oscil·lació en el potencial de membrana anomenada postdespolarització primerenca (EAD). Quan l'EAD arriba a un llindar crític, pot provocar un batec ectòpic. Aquest ritme pot induir excitació reentrant i TdP. ²

L'interval QT es mesura mitjançant un ECG de 12 derivacions. Hi ha múltiples factors específics del pacient que poden afectar un interval QT. Per tant, la fórmula de Bazett s'utilitza per calcular el valor de QTc (QT corregit per la freqüència cardíaca). Un valor QTc de > 440 ms en homes i > 470 ms en dones es considera un interval QT prolongat. ² Un interval QTc > 500 mseg posa un pacient en risc de desenvolupar TdP. ³

El risc d'un interval QT prolongat es pot avaluar mitjançant la puntuació de risc de prolongació QT de MedSafety Scan (MSS) o la puntuació de risc de Tisdale. ⁴ El MSS s'utilitza generalment en pacients no UCI per avaluar múltiples factors de risc coneguts per a la prolongació de l'QT que pot tenir el pacient. La puntuació de risc de Tisdale avalua factors de risc similars, però en pacients de la UCI. Aquestes eines d'avaluació de riscos detecten les interaccions medicaments i la gravetat del risc per a la prolongació del QT. Aquestes eines donen una classificació de risc de risc moderat, alt o molt alt per a TdP i proporcionen recomanacions per reduir el risc. ⁴

FACTORS DE RISC

TAULA 1 descriu les múltiples característiques inicials que posen a un pacient en major risc d'un interval QT prolongat i de TdP. Tot i que aquests factors poden posar un pacient en un risc més elevat de TdP, es requereix un interval QT prolongat a la línia de base per precipitar la TdP. ⁵

RECURSOS

Credible Meds és un dels molts recursos disponibles per als professionals de la salut que ofereix categories de risc per a fàrmacs que prolonguen el QT i indueixen TdP. Les categories inclouen medicaments que tenen un risc conegut (KR) de TdP, risc possible (PR) de TdP o risc condicional (CR) de TdP. KR es refereix als medicaments que tenen evidència associada amb TdP fins i tot quan es prenen segons el recomanat, PR es refereix als medicaments que actualment no tenen evidència de risc de TdP quan es prenen tal com es recomana, i CR es refereix als medicaments que estan associats amb TdP només en determinades condicions, com ara com a dosi excessiva, anomalies d'electròlits o interaccions farmacològiques. ⁶ Altres recursos proporcionats per Credible Meds als quals els farmacèutics poden fer referència per avaluar el risc de prolongació del QTc inclouen QTFactors i OncoSupport. QTFactors fa referència a una llista de factors o condicions clínics que s'han associat amb QTc i/o TdP prolongats, i OncoSupport fa referència als medicaments habituals prescrits per als pacients oncòlegs que estan associats amb la prolongació de l'QTc. ^7,8

MEDICAMENTS PSIQUIÀTRICS

Els antipsicòtics es poden utilitzar per tractar una varietat de condicions, com la psicosi, la mania o l'esquizofrènia. ⁹ Es creu que els antipsicòtics perllonguen l'interval QT i posen un pacient en risc de TdP inhibint l'IKr, provocant un flux d'ions de potassi. El bloqueig de l'IKr provoca un retard en la ràpida repolarització de la fase III del potencial d'acció, donant lloc a una prolongació del QT i posterior TdP. ¹⁰

Antipsicòtics típics

Els antipsicòtics típics, o antipsicòtics de primera generació, són potents antagonistes del receptor de dopamina 2. Els antagonistes comuns dels receptors de dopamina de baixa potència inclouen la clorpromazina i la tioridazina, i els antagonistes comuns dels receptors de dopamina d'alta potència inclouen perfenazina, pimozida i haloperidol. ¹¹ Tots els antipsicòtics de primera generació tenen un major risc de causar efectes secundaris extrapiramidals significatius a causa del bloqueig de la dopamina. Això inclou reaccions distòniques, discinesia tardana, acatisia, parkinsonisme i síndrome neurolèptic maligna. ¹¹

Entre els antipsicòtics, els antipsicòtics típics de baixa potència, com la clorpromazina i la tioridazina, tenen el risc més alt d'augmentar la prolongació del QTc. ¹² Una avaluació prospectiva, oberta i aleatòria de Harrigan i els seus col·legues va estudiar els efectes de sis antipsicòtics sobre l'interval QTc en o al voltant del moment de les concentracions màximes de plasma/sèric en absència i presència d'inhibició metabòlica. ¹³ Els pacients van rebre la típica tioridazina antipsicòtica de baixa potència 300 mg/dia (n = 30); l'haloperidol antipsicòtic típic d'alta potència 15 mg/dia (n = 27); o els antipsicòtics atípics ziprasidona 160 mg/dia (n = 31), quetiapina 750 mg/dia (n = 27), olanzapina 20 mg/dia (n = 24) o risperidona 6 mg/dia a 8 mg/dia augmentat a 16 mg/dia (n = 25/20). L'estudi va incloure pacients adults d'entre 18 i 59 anys que necessitaven tractament crònic d'un trastorn psicòtic i que no havien tingut una exacerbació de la psicosi durant almenys 3 mesos. Els antipsicòtics es van iniciar i es van valorar fins a la dosi objectiu en funció del programa de valoració recomanat pel fabricant. Un cop aconseguida la dosi objectiu, es va continuar durant cinc vegades la semivida coneguda, més 3 dies addicionals per assegurar l'estat estacionari a la dosi objectiu, abans d'iniciar un inhibidor metabòlic. Els investigadors van iniciar un inhibidor metabòlic del citocrom P450 basat en estudis previs d'interaccions farmacològiques amb els agents antipsicòtics. La coadministració va continuar durant diversos dies i es va calcular el canvi mitjà de l'interval QTc abans i després de la coadministració de l'inhibidor metabòlic. Abans d'iniciar l'inhibidor metabòlic, el canvi mitjà de l'interval QTc va ser el més gran en el grup de tioridazina (30, 1 msec) i menys amb olanzapina (1, 7 ms). El canvi mitjà de l'interval QTc de la ziprasidona va informar de 15,9 ms, l'haloperidol de 7,1 ms i la quetiapina de 5,7 ms. La risperidona va tenir un canvi mitjà en la prolongació del QTc de 3,9 ms a la dosi de 6 mg/dia i de 3,6 ms a la dosi de 8 mg/dia. Tanmateix, els canvis mitjans de QTc des de la línia de base van ser similars en presència d'inhibició metabòlica en comparació amb els observats durant la monoteràpia. En conclusió, la tioridazina antipsicòtica típica de baixa potència va mostrar el major augment de l'interval QTc i la presència d'inhibició metabòlica no va augmentar significativament la prolongació QTc associada a cap agent. ¹³ En general, els antipsicòtics típics, especialment els antipsicòtics típics de baixa potència, tenen un risc més gran d'allargar l'interval QT en comparació amb els antipsicòtics atípics, amb o sense inhibidors metabòlics.

TAULA 2 descriu el risc de TdP, administració i dosificació aprovada per la FDA dels antipsicòtics típics de baixa i alta potència.

Antipsicòtics atípics

Els antipsicòtics atípics, o els antipsicòtics de segona generació (SGA), tenen menys afinitat per D ₂ receptors de dopamina i tenen un major grau d'afinitat per la 5-hidroxitriptamina serotoninèrgica _2A receptors. Com a resultat, els SGA tenen un risc reduït d'efectes secundaris extrapiramidals, però s'associen amb un augment de pes important i el desenvolupament de la síndrome metabòlica. ¹⁰ Tots els SGA porten una advertència en caixa de la FDA sobre un augment del risc d'ictus en pacients adults grans amb demència, i es recomana evitar l'ús d'SGA simultàniament amb altres medicaments que perllonguen l'interval QTc. ¹⁰

TAULA 3 descriu el risc de TdP i l'administració d'antipsicòtics atípics.

Interaccions de fàrmacs

A més dels antipsicòtics, hi ha diversos medicaments que també augmenten el risc de desenvolupar un interval QT prolongat. ⁶ Per tant, els pacients que prenen antipsicòtics tenen més risc de desenvolupar prolongació de l'QTc i TdP quan prenen simultàniament un medicament addicional que també augmenta el risc de prolongació de l'QTc. ¹⁴ Els medicaments comuns que augmenten el risc de prolongació del QTc, especialment quan es prenen a més dels antipsicòtics, es descriuen a TAULA 4 .

DESENVOLUPAMENT DE RISCOS PER A TDP

És important tenir en compte que tenir només un factor de risc per augmentar l'interval QTc és un predictor relativament pobre del desenvolupament de TdP, i s'han de tenir en compte múltiples factors, inclosos els factors de risc modificables i no modificables, medicaments concomitants, alteracions electròlits i preexistents. arítmies. ¹⁴ A més, els pacients amb funció renal deficient que prenen antipsicòtics poden tenir més risc d'augmentar la prolongació del QTc, ja que tenen un major risc d'acumulació de fàrmacs i un major risc d'efectes adversos, inclòs un augment de l'interval QT. ¹⁵ Altres factors poden ajudar a variar els càlculs de QTc, com ara l'ús de múltiples pistes o lectures de tecnologia. Per tant, és preferible el càlcul manual. Els farmacèutics també haurien d'avaluar els riscos versus els beneficis de suspendre un medicament abans de canviar a un altre agent. ¹⁴

GESTIÓ

Els pacients que s'inicien amb un agent antipsicòtic haurien de rebre un ECG inicial per predir l'interval QTc. Un QTc normal es defineix com <470 ms per a les dones i <440 ms per als homes. Els pacients que tenen un QTc normal poden continuar amb l'antipsicòtic i repetir l'ECG anualment. Els proveïdors d'atenció mèdica poden considerar disminuir la dosi o canviar a un agent alternatiu si el QTc és > 470 ms en les dones i > 440 ms en els homes, però < 500 ms. Si l'ECG és anormal després d'haver modificat la medicació, s'ha d'iniciar una derivació a un cardiòleg. Per als pacients que tinguin un QTc basal > 500 msec a l'inici, no s'ha d'iniciar un antipsicòtic. Si l'interval QTc augmenta a > 500 ms després d'iniciar l'antipsicòtic, es recomana suspendre el fàrmac causant sospitós i derivar ràpidament a un cardiòleg. ¹⁶ No obstant això, és important descartar tots els altres factors de risc per allargar el QT abans de suspendre la medicació i realitzar una anàlisi risc-benefici. ¹⁴ Per exemple, els possibles contribuents poden incloure desequilibris electròlits com la hipopotasèmia, la hipocalcèmia i la hipomagnesèmia que s'han de controlar i corregir. ¹⁴

FIGURA 1 mostra un enfocament gradual quan s'avalua l'interval QTc en pacients que prenen antipsicòtics. ¹⁶

EL PAPEL DEL FARMACÈTICO

Els farmacèutics poden ajudar a controlar el risc d'un pacient de desenvolupar prolongació QTc i TdP. Quan un pacient s'inicia amb un nou medicament antipsicòtic en l'entorn hospitalari, els farmacèutics haurien d'avaluar primer les interaccions amb els medicaments actuals i els riscos potencials que el pacient pugui tenir per precipitar un interval QT prolongat. Eines, com ara la puntuació de risc de prolongació QT MSS o la puntuació de risc Tisdale, poden ajudar un farmacèutic a avaluar la susceptibilitat d'un pacient a la prolongació de l'QT. MSS utilitza la base de dades Credible Meds per identificar les interaccions entre fàrmacs i identificar els pacients amb major risc de prolongació del QT. ⁴ Els farmacèutics haurien de completar una puntuació de risc MSS QT a l'inici d'un nou medicament o sempre que es faci un ajust de dosi. Aquests recursos poden ajudar el farmacèutic a obtenir una valoració més completa del pacient. Els farmacèutics haurien de recomanar que els proveïdors obtinguin un ECG basal i potassi sèric abans d'iniciar antipsicòtics en pacients amb un risc conegut o amb múltiples factors de risc per a la prolongació del QT. S'ha de considerar un control addicional d'ECG amb l'addició d'un factor de risc o qualsevol augment de dosi/canvi de fàrmac. Els farmacèutics són responsables de proporcionar recomanacions per reduir el risc d'un pacient. Depenent de la gravetat del risc, els farmacèutics poden recomanar canvis de dosi, canviar la via d'administració o suspendre els agents ofensius.

Tot i que molts pacients són asimptomàtics quan experimenten un interval QT prolongat, hi ha alguns signes i símptomes que els farmacèutics poden educar els pacients a buscar. Aquests inclouen presíncope, palpitacions, síncope i aturada cardíaca. ¹⁷ A més, els farmacèutics haurien d'assessorar els pacients sobre qualsevol interacció entre fàrmacs que hi pugui haver.

CONCLUSIÓ

En conclusió, els antipsicòtics típics i atípics s'han relacionat amb la prolongació del QT, la qual cosa comporta el risc de progressar a TdP. Dels antipsicòtics, els antipsicòtics típics de baixa potència, incloses la clorpromazina i la tioridazina, tenen un major risc de prolongació de l'QTc. Tanmateix, s'han de tenir en compte múltiples factors a l'hora d'avaluar el risc d'un pacient de desenvolupar TdP, com ara factors de risc modificables i no modificables, medicaments concomitants i arítmies preexistents o anomalies d'electròlits. Els farmacèutics poden ajudar a controlar els pacients amb risc de TdP i fer intervencions clíniques per interrompre un medicament, reduir la dosi o canviar a un agent alternatiu en pacients amb un QTc anormal o en pacients amb risc de desenvolupar un QTc anormal.

REFERÈNCIES

1. Formació mèdica de suport vital cardíac avançat. Conceptes bàsics de l'ECG. www.aclsmedicaltraining.com/basics-of-ecg/. Accessed February 17, 2024.
2. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Prolongació de l'interval QT induïda per fàrmacs: mecanismes i gestió clínica. Ther Adv Drug Saf. 2012;3(5):241-253.
3. Li M, Ramos LG. Prolongació del QT induïda per fàrmacs i torsades puntuals. PT . 2017;42(7):473-477.
4. Woosley RL. Prescripció assistida: ja està disponible el suport de decisions clíniques amb MedSafety Scan. Tendències Cardiovasc Med. 2022;32(1):44-49.
5. Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. Què han de saber els metges sobre l'interval QT. GENT. 2003;289(16):2120-2127.
6. CredibleMeds [Internet]. www.crediblemeds.org. Accessed February 12, 2024.
7. CredibleMeds. Factors clínics associats a QTc i/o TdP prolongats. www.crediblemeds.org/ndfa_list. Accessed February 12, 2024.
8. CredibleMeds. OncoSupport ^TM . www.crediblemeds.org/oncosupport. Accessed February 12, 2024.
9. Chokhawala K, Stevens L. Medicaments antipsicòtics. 26 de febrer de 2023. A: StatPearls [Internet]. L'illa del tresor, FL: StatPearls Publishing; 2024 gener-.
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Mecanismes, factors de risc i gestió de la síndrome de QT llarg adquirida: una revisió exhaustiva. Revista Científica Mundial. 2012;2012:212178..
11. Blair DT, Dauner A. Els símptomes extrapiramidals són efectes secundaris greus dels antipsicòtics i altres fàrmacs. Pràctica d'infermeria. 1992;17(11):56-67.
12. Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. Prolongació del QTc i medicaments psicotròpics. Associació Americana de Psiquiatria. Juny 2018. www.psychiatry.org/getattachment/f94e1ce6-abcf-4f78-8510-4f0375c8142a/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf. Accessed February 19, 2024.
13. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, et al. Una avaluació aleatòria dels efectes de sis agents antipsicòtics sobre el QTc, en absència i presència d'inhibició metabòlica. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(1):62-69.
14. Noel ZR, Vegeu VY, Flannery AH. Camineu la línia: la importància d'una interpretació ben informada de la prolongació del QT. Ann Pharmacother. 2021;55(1):123-126.
15. Liu P, Wang L, Han D, et al. Síndrome de QT llarg adquirit en pacients amb malaltia renal crònica. Ren Fail. 2020;42(1):54-65.
16. Servei Nacional de Salut. Directrius per al maneig de la prolongació de l'QTc en adults amb prescripció d'antipsicòtics. www.england.nhs.uk/north/wp-content/uploads/sites/5/2018/12/QTc-flow-diagram-with-medications-final-Dec-17-A3-with-logos.pdf. Accessed April 8, 2024.
17. Berul CI. Síndrome de QT llarg adquirit: manifestacions clíniques, diagnòstic i tractament. A: UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.
18. Informació del producte de torazina. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc., 2015.
19. Referència de professionals mèdics. Tioridazina. www.empr.com/drug/thioridazine/. Accessed February 12, 2024.
20. Drugs.com. Dosificació de perfenazina. 3 d'agost de 2023. www.drugs.com/dosage/perphenazine.html. Accessed February 12, 2024.
21. Informació del producte Orap (pimozida). Sellersville, PA: Teva Pharmaceuticals, 2008.
22. Drugs.com. Dosificació d'haloperidol. 16 d'agost de 2023. www.drugs.com/dosage/haloperidol.html. Accessed February 12, 2024.
23. Informació del producte Clozaril. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp., 1989.
24. Drugs.com. Risperidona. 22 de març de 2024. www.drugs.com/risperidone.html. Accessed April 11, 2024.
25. Drugs.com. Dosi d'olanzapina. 19 d'abril de 2023. www.drugs.com/dosage/olanzapine.html. Accessed February 12, 2024.
26. Drugs.com. Dosi de quetiapina. 17 de juliol de 2023. www.drugs.com/dosage/quetiapine.html. Accessed February 12, 2024.
27. Drugs.com. Dosi de ziprasidona. 6 de març de 2024. www.drugs.com/dosage/ziprasidone.html. Accessed April 11, 2024.
28. Drugs.com. Dosificació de paliperidona. 23 de maig de 2023. www.drugs.com/dosage/paliperidone.html. Accessed February 12, 2024.
29. Drugs.com. Dosi d'asenapina. 29 de febrer de 2024. www.drugs.com/dosage/asenapine.html. Accessed April 11, 2024.
30. Drugs.com. Dosi d'iloperidona. 26 de gener de 2024. www.drugs.com/dosage/iloperidone.html. Accessed February 12, 2024.
31. Drugs.com. Dosificació Latuda. 21 de juliol de 2023. www.drugs.com/dosage/latuda.html. Accessed April 11, 2024.
32. Informació del producte Abilify (aripiprazol). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co., 2014.

El contingut d'aquest article només té finalitats informatives. El contingut no pretén substituir l'assessorament professional. La confiança en qualsevol informació proporcionada en aquest article és sota el vostre propi risc.