Trastorns neurològics greus induïts per fàrmacs
US Pharm
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Els trastorns neurològics induïts per fàrmacs poden sorgir d'efectes no desitjats (iatrogènics) o inesperats sobre el sistema nerviós central (SNC). Sovint, el mecanisme de toxicitat és una extensió de la farmacologia del fàrmac. Aquests trastorns engloben una gran varietat de condicions; els considerats greus requereixen ingrés a la UCI. La diferenciació entre els símptomes i la identificació de l'agent causant són essencials per al maneig. Aquest article centrarà la discussió sobre la síndrome de serotonina (SS), la síndrome neuromuscular maligna (NMS), la hipertèrmia maligna (MH), la síndrome d'encefalopatia reversible posterior (PRES) i les convulsions, totes elles considerades greus.
Síndrome de la serotonina
La SS és un toxidrom sever induït per fàrmacs que causa hiperactivitat de serotonina intrasinàptica central i perifèrica que resulta en símptomes autònoms, conductuals i neuromusculars (vegeu TAULA 1 ). 1-3 Les cèl·lules enterocromafines de l'intestí produeixen la major part de la serotonina circulant del cos, que estimula la vasoconstricció, la motilitat gastrointestinal i l'agregació plaquetària. 1 En el SNC, la serotonina actua com un neurotransmissor excitador que ajuda a modular l'afecte, el to motor, l'agressivitat i la termoregulació, entre altres funcions. 1,3,4 La incidència és difícil de determinar a causa de la sub-notificació i el diagnòstic errònia. Un estudi va trobar que la incidència de SS era inferior al 0,1% en pacients assegurats comercialment que utilitzaven agents serotoninèrgics el 2013, cosa que la va convertir en una aparició rara. 5
L'inici, l'augment o l'addició d'agents serotoninèrgics augmenta la probabilitat de desenvolupar SS. En una revisió sistemàtica de 56 casos mortals de SS, dos agents serotoninèrgics concurrents van ser la causa del 50% de les morts dels pacients, seguits de tres o més agents serotoninèrgics concurrents (34%). 6 Tanmateix, prendre un sol agent serotoninèrgic va representar el 16% de les víctimes mortals. 6 Els agents que inhibeixen la recaptació de la serotonina inclouen inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (per exemple, fluoxetina, citalopram), inhibidors de la recaptació de serotonina i norepinefrina (per exemple, venlafaxina, duloxetina), analgèsics opioides (per exemple, fentanil, meperidina, trapedona serotonina) , antidepressius tricíclics (per exemple, amitriptilina, nortriptilina), antidepressius tetracíclics (per exemple, amoxapina), antagonistes del receptor 5-HT3 (per exemple, ondansetron, granisetron), herba de Sant Joan, cocaïna, dietilamida de l'àcid lisèrgic (també conegut com a LSD) 3,4-metil-enedioxi-metanfetamina (també coneguda com MDMA). 3,4,6,7 Els agents que agonitzen els receptors de la serotonina inclouen antiepilèptics (per exemple, àcid valproic, carbamazepina), buspirona, derivats d'alcaloides de l'ergot (per exemple, metilergonovina, ergotamina) i liti. 3,4,6,7 Els agents que augmenten l'alliberament de serotonina inclouen anfetamines i derivats d'amfetamines (per exemple, catinona, fentermina), dextrometorfà, agonistes de dopamina (per exemple, ropinirol, rotigotina), etanol, mirtazapina i feniletilamina. 3,4,6,7
L'avaluació de la inestabilitat autònoma, els canvis d'estat mental i la hiperactivitat neuromuscular permet un diagnòstic diferencial de SS. 1,3,4 Els símptomes poden variar des de lleus (és a dir, ansietat, diaforesi, hiperreflexia, mioclònies o tremolor) fins a greus (és a dir, coma, insuficiència respiratòria, rigidesa, hipertèrmia severa [³104 °F/40 °C] o convulsions tònicoclòniques). 1,3,4 A causa de la manca de proves diagnòstiques confirmatives, el diagnòstic es fa mitjançant l'exclusió d'altres estats de malaltia i l'ús dels criteris de toxicitat de la serotonina de Hunter. 1 Aquests criteris inclouen l'ús d'un agent serotoninèrgic juntament amb clons observats/inducibles i/o agitació i hiperreflexia. 1,3,4 L'aparició dels símptomes pot ser d'entre minuts i hores després de la ingestió d'un agent serotoninèrgic en pacients sense tractament o després d'un augment de la dosi. 1,3,4
El tractament de primera línia és la cessació de l'agent causant, seguit d'una atenció de suport orientada a l'agitació, la hipertèrmia i la inestabilitat autonòmica. 1 Les opcions de tractament no farmacològic inclouen mesures de refredament, oxigen, líquids IV i monitorització cardíaca contínua. En pacients amb agitació severa, s'han de considerar benzodiazepines (per exemple, una dosi inicial de diazepam de 10 mg a 20 mg IV, repetida cada 5-10 minuts fins a la sedació terapèutica). 3,4,8 Si els símptomes greus continuen, es pot utilitzar un antagonista del receptor de serotonina (5HT-2A) (p. ex., una dosi inicial de ciproheptadina 12 mg oral, després 2 mg oral cada 2 hores si els símptomes persisteixen [dosi màxima diària de 32 mg]). 3,4,8 Si el pacient té hipotensió induïda per inhibidors de la monoaminooxidasa, es suggereixen simpaticomimètics d'acció directa. 4 Si la hipertensió i la taquicàrdia del pacient són greus, s'han d'utilitzar agents cardiovasculars d'acció curta. 3,4,8 Es poden utilitzar agents no despolaritzants en pacients amb hipertèrmia severa, i la teràpia intralipídica IV es pot utilitzar en la inestabilitat hemodinàmica que no respon a altres tractaments. 3,4,8
Hi ha diversos medicaments que s'han d'evitar quan es tracta un pacient amb SS. Els antipirètics com els fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINE) probablement no tinguin cap benefici perquè la hipertèrmia prové de contraccions i espasmes musculars, no d'una resposta immunològica. S'ha demostrat que el dantrolè és ineficaç per alleujar el clonus i els espasmes. 3,4,8 El propranolol pot causar taquicàrdia i empitjorar la hipotensió. 3,4,8 La bromocriptina podria augmentar l'activitat serotoninèrgica de la SS perquè també és un agent serotoninèrgic. La succinilcolina té el risc d'induir hiperpotasèmia i arítmies. 3,4,8
Síndrome neurolèptic maligna
El NMS és una reacció adversa greu a un fàrmac comunament associada amb l'ús de medicaments antidopaminèrgics (vegeu TAULA 2 ). S'observa habitualment amb l'ús d'antipsicòtics i s'ha associat amb medicaments que antagonitzen la dopamina-2 (D2) a les vies nigrostriatal, hipotalàmica i mesolímbica/cortical o amb la retirada d'agonistes de la dopamina, com la levodopa. 5 Es desconeix la patogènesi del NMS. Existeixen diverses teories proposades: bloqueig excessiu de dopamina als receptors D2, polimorfisme genètic al receptor D2, hiperactivitat simpatoadrenal i predisposició de les fibres musculoesquelètics. Es desconeix la incidència informada de NMS, però s'estima que és del 0,03% amb antipsicòtics de segona generació i s'associa amb una mortalitat del 5,6%. 5
El temps mitjà d'aparició és dins de la primera setmana després d'iniciar un nou medicament. 6 Els símptomes habituals del SNM inclouen rigidesa muscular del 'tub de plom', hipertèrmia, alteració de l'estat mental i inestabilitat autònoma, amb una creatina cinasa elevada. 5 Altres símptomes latents poden incloure disfàgia i sialorrea (més prominent si és causada per clozapina). 5
El Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals , Cinquena edició (DSM-5), els criteris per a NMS són hipertèrmia (temperatura oral >100,4˚F/38,0˚C en almenys dues ocasions) i rigidesa muscular generalitzada, o dos o més d'una creatinina fosfocinasa elevada, canvis en l'estat mental. , taquicàrdia, diaforesi, elevació de la pressió arterial o fluctuació de la pressió arterial, incontinència urinària, pal·lidesa o taquipnea. 7 En el diagnòstic diferencial s'han de descartar condicions en què la rigidesa i/o la hipertèrmia muscular són destacades, com les infeccions del SNC, la intoxicació per liti, el xoc tèrmic, la catatonia letal, la síndrome anticolinèrgica central i la hipertèrmia maligna. 7
El tractament es basa en la gravetat que es classifica pels estadis de Woodbury (vegeu TAULA 3 ). En totes les etapes, s'aconsella oferir atenció de suport i reduir o interrompre tots els agents sospitosos d'infracció. 5 Per als pacients amb estadis IV-V, la gestió inclou l'addició de líquids IV i mesures de refredament. La bromocriptina s'utilitza en les etapes IV i V i actua com a agonista dels receptors D2 per revertir qualsevol bloqueig excessiu de la dopamina. El dantrolè s'utilitza per al tractament de l'etapa V per als pacients que pateixen hipertèrmia. Funciona actuant sobre el múscul esquelètic, provocant la relaxació per interferència amb l'alliberament d'ions calci. 5
Hipertèrmia maligna
L'MH és una malaltia genètica del múscul esquelètic rara induïda per fàrmacs, que es produeix amb més freqüència al quiròfan. S'ha estimat que es produeix entre 1:10.000 i 1:150.000 d'anestèsia general. La proporció més alta de casos es produeix en homes en comparació amb dones i en pacients pediàtrics. Les taxes de mortalitat per MH són aproximadament del 4%. 8
L'MH és un tret hereditari i està estretament relacionat amb determinades variants genètiques. L'estat d'alt risc es pot confirmar si hi ha proves genètiques disponibles i s'identifiquen aquelles variants genètiques patògenes per a l'MH. 8 Els agents desencadenants inclouen tots els agents anestèsics per inhalació halogenats (per exemple, isoflurà, sevoflurà, desflurà) i el bloquejador neuromuscular despolaritzador succinilcolina. 9
La presentació inicial resulta de l'augment de l'activitat metabòlica dins de les cèl·lules del múscul esquelètic com a compensació per l'augment de calci alliberat pels agents desencadenants. Això comporta un augment del consum d'oxigen i la producció de diòxid de carboni. Les característiques clàssiques de diagnòstic de l'MH inclouen un augment inexplicable i inesperat del diòxid de carboni final de la marea, la freqüència cardíaca i la temperatura corporal. 8 L'inici pot ocórrer tan aviat com 10 minuts dins de l'exposició als agents desencadenants o retardar-se durant diverses hores. La rigidesa muscular generalitzada sol ser una indicació que probablement la MH serà irreversible. Les complicacions addicionals inclouen acidosi respiratòria, hiperpotasèmia, arítmies, mioglobinúria, coagulació intravascular disseminada i síndrome compartimental. 8
La gestió inclou revertir immediatament la reacció i tractar els símptomes associats (vegeu TAULA 4 ). Continueu fins a l'estabilitat metabòlica durant 24 hores, la temperatura central <100,4 ° F/38 ° C, la creatina cinasa continua disminuint, no hi ha evidència de mioglobinúria en curs i la rigidesa muscular s'ha reduït. 10 Existeixen menys evidències d'antipirètics com l'acetaminofè o els AINE, ja que la hipertèrmia s'associa amb una producció excessiva de calor pel múscul esquelètic, per la qual cosa hi ha una manca de benefici teòric. 10 El dantrolè i la hiperventilació han de ser la prioritat del tractament i, si s'implementa ràpidament, poden prevenir el desenvolupament d'hipertèrmia que amenaça la vida.
Síndrome d'encefalopatia reversible posterior
El PRES és una malaltia neurològica greu que es veu habitualment en adults joves o de mitjana edat, amb una incidència més alta en dones. 11 La mortalitat s'estima entre un 3% i un 6% dels casos si no es tracta adequadament. La majoria dels pacients poden recuperar-se completament. 12
Les causes habituals de PRES inclouen hipertensió, insuficiència renal, eclampsia, sèpsia, trastorns autoimmunes i exposició a diversos medicaments (vegeu TAULA 5 ). 11 Es creu que el desenvolupament de PRES es deu a una combinació de l'autoregulació cerebrovascular alterada, la ruptura de la barrera hematoencefàlica que condueix a l'extravasació de plasma i l'alliberament de citocines que augmenten la permeabilitat vascular que condueixen a un edema vasogènic intersticial. 12
Els símptomes associats amb PRES són encefalopatia, convulsions, mals de cap i símptomes visuals. 11 El PRES és un diagnòstic clínic radiològic que s'ha de fer en la presentació de símptomes i factors de risc i recolzat en imatges (TC i RM). El descobriment característic de la ressonància magnètica és la hiperdensitat bilateral, normalment a les regions parietooccipitals, que indica edema vasogènic. 11
La gestió del PRES inclou l'atenció de suport i l'eliminació o revertir la causa sospitosa. L'atenció de suport inclou la correcció de qualsevol anomalia dels electròlits, la reanimació de líquids i la reducció gradual de la hipertensió aguda amb un objectiu del 20% al 25% en les primeres hores. 11 Les possibles farmacoteràpies s'enumeren a TAULA 6 .
Convulsions
Les convulsions induïdes per fàrmacs (DIS) es poden produir després de la teràpia aguda o crònica o la retirada brusca de molts medicaments, inclosos els agents del SNC, els antibacterians, els antivirals, els agents cardiovasculars, els immunosupressors i els AINE, així com les toxines i els verins. 13-16 Tot i que la DIS pot ser autolimitada, l'activitat convulsiva prolongada pot causar hipòxia, hipotensió, aspiració pulmonar, hipertèrmia, rabdomiòlisi i acidosi metabòlica. 14 S'estima que la incidència de DIS és del 6% de les convulsions de nova aparició i fins al 9% dels pacients amb estat epilèptic. 14
El mecanisme pel qual les drogues indueixen convulsions varia (vegeu TAULA 7 ). L'activitat de l'electroencefalograma alterada pot resultar de descàrregues neuronals anormals d'excitació (és a dir, glutamat, N -metil-d-aspartat) o neurotransmissors inhibidors (és a dir, àcid gamma aminobutíric, glicina). La reducció de les vies excitatòries o inhibidores indueix convulsions. 13,14 Altres neurotransmissors coneguts per tenir un paper en les convulsions inclouen norepinefrina, dopamina, serotonina, acetilcolina, histamina i adenosina. 14 A més, les convulsions poden derivar d'anomalies de la perfusió sanguínia i de l'oxigenació del SNC, així com de trastorns metabòlics (per exemple, hipomagnesèmia, hiponatremia, hipoglucèmia). 14
El tractament inicial consisteix en estabilitzar la pressió arterial i la freqüència cardíaca del pacient, proporcionar una oxigenació adequada i corregir els desequilibris metabòlics. 14,17 La teràpia anticonvulsiva inicial inclou benzodiazepines IV. Es prefereix lorazepam 4 mg cada 4 a 5 minuts; tanmateix, es pot utilitzar midazolam 5 mg IM si no hi ha accés IV disponible. Per a les convulsions induïdes per isoniazida, s'ha d'afegir piridoxina, dosificant gram per gram en funció de la quantitat d'isoniazida o 25 mg/kg IV amb un màxim de 5 g.
Conclusió
La neurotoxicitat dels fàrmacs pot ser greu i, si no es tracta adequadament, pot provocar resultats fatals. És fonamental poder identificar signes i símptomes associats a cada toxicitat diferent perquè es pugui implementar el tractament adequat. En la majoria de toxicitats induïdes per fàrmacs, el primer enfocament serà eliminar l'agent causant i proporcionar atenció de suport. Els farmacèutics tenen un paper integral en la identificació de toxicitats induïdes per fàrmacs i en el coneixement de les diferents estratègies de tractament.
REFERÈNCIES
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. La síndrome de serotonina: dels mecanismes moleculars a la pràctica clínica. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Medicaments antiepilèptics i síndrome de serotonina: una revisió sistemàtica de sèries de casos i informes de casos. Confiscació . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Síndrome de serotonina fatal: una revisió sistemàtica de 56 casos a la literatura. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Síndrome serotoninergica: prevenir-la, reconèixer-la i tractar-la. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Síndrome neurolèptic maligna. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Trastorns del moviment induïts per medicació i altres efectes adversos de la medicació. En: Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals . Biblioteca DSM. Publicació de l'Associació Americana de Psiquiatria; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Neuroleptic maligne syndrome: a review from a clinically oriented perspective. Curr Neurofarmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, et al. Hipertèrmia maligna 2020: directriu de l'Associació d'Anestesistes. Anestèsia . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Hipertèrmia maligna: una revisió clínica. Adv Anesth . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Declaració de consens de l'Associació d'Hipertèrmia Maligna dels Estats Units sobre qüestions clíniques no resoltes sobre el maneig de pacients amb hipertèrmia maligna. Anesth Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Síndrome d'encefalopatia reversible posterior (PRES): diagnòstic i gestió. Practica Neurol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Síndrome d'encefalopatia reversible posterior. Curr Dolor Mal de cap Rep . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, et al. Convulsions induïdes per drogues: consideracions per als mecanismes moleculars subjacents. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Tractament de les convulsions induïdes per drogues. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Crisis epilèptiques induïdes per antibiòtics: mecanismes d'acció i consideracions clíniques. Confiscació . 2020;81:167-174. 16. Polla HR. Estat epilèptic induït per fàrmacs. Comportament de l'epilèpsia . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. The crashing toxicology patient. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Síndrome neurolèptic maligna: una emergència neurològica fàcil de passar per alt. Tractament Neuropsiquiatre . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Síndrome neurolèptic maligna. Am J Psiquiatria . 2007;164(6):870-876.
El contingut d'aquest article només té finalitats informatives. El contingut no pretén substituir l'assessorament professional. La confiança en qualsevol informació proporcionada en aquest article és sota el vostre propi risc.
